Интравитреальные инъекции

Интравитреальные инъекции – новый эффективный метод лечения тяжелых воспалительных заболеваний переднего и заднего сегмента глаза.

Лечение внутриглазных воспалительных заболеваний у собак и кошек – хориоретинитов, панувеитов, гемофтальмов, иридоциклитов – является серьезной проблемой для ветеринарного офтальмолога вследствие трудной «адресной доставки» лекарственных препаратов к поражённым тканям. Основным препятствием на пути лекарственных препаратов при инстилляциях, субконъюнктивальных или парабульбарных инъекциях к тканям-мишеням – сетчатке, сосудистой оболочке и цилиарному телу – становится гематоофтальмический барьер. Гематоофтальмологический барьер представлен эндотелием капилляров сосудистой оболочки глаза и служит физиологическим заграждением между кровеносными сосудами и внутренними тканями глаза (схож с гематоэнцефалическим барьером). Его задачей является препятствие прохождению внутрь глаза токсинов, бактерий и других нежелательных элементов, однако он также препятствует прохождению лекарственных веществ. Таким образом, большая часть препаратов вследствие наличия этого барьера просто не доходит до проблемных зон. По этой причине и была разработана техника интравитреального введения лекарственных препаратов к сетчатке и стекловидному телу.

Интравитреальные инъекции – это введение препаратов непосредственно в полость стекловидного тела через прокол склеры. Преимуществами интравитреальных инъекций перед всеми другими методами лечения является прямая и быстрая доставка препаратов в обход гематоофтальмического барьера непосредственно к пораженным тканям-мишеням.

Рисунок 1. Интравитреальная инъекция – введение препаратов в стекловидное тело

При интравитреальном введении лекарственное вещество попадает в ретроцилиарные цистерны стекловидного тела. В случае сохранной структуры стекловидного тела оно через 8 ч – 2 суток достигает задних его отделов, а затем сосудистой оболочки и сетчатки. Это позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими путями доставки, а также снижает возможные побочные системные эффекты ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводится из глаза и попадает в системный кровоток. В гуманитарной офтальмологии интравитреальные инъекции широко применяются для успешного лечения многих заболеваний заднего отрезка глаза: диабетической пролиферативной ретинопатии, гемофтальмов, эндофтальмитов, хориоретинитов, тромбозов центральной вены сетчатки и т. д. (2, 3, 5, 18, 19). В ветеринарной офтальмологии данная процедура также периодически используется рядом врачей (Лужецкий С. А, Гончаров Д. В). Однако сама методика техники интравитреальных инъекций для животных в отечественной ветеринарной литературе практически не описана. Отсутствуют данные о клинической эффективности метода, непосредственных и отдаленных клинических результатах лечения, осложнениях, показаниях и противопоказаниях к его применению (9).

Целью данной работы являлось:

внедрение и применение в клинической практике нового метода лечения заболеваний заднего отрезка глаза - интравитреальных инъекций;
проведение анализа эффективности методики;
сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения;
определение показаний и противопоказаний к применению интравитреальных инъекций.

Собственные исследования

Нами методом инравитреального введения препаратов было пролечено 13 глаз собак и кошек в возрасте от 1 до 10 лет. Девять глаз имели бесперспективные и проблемные патологии, что на сленге офтальмологов называется «глазами, выброшенными на помойку»; в этих случаях другие методы лечения не работали и интравитреальные инъекции являлись единственной альтернативой энуклеации или эвисцерации. Из них было семь случаев тяжелых рецидивирующих иридоциклитов. Односторонние иридоциклиты наблюдались у 5 животных (3 кошки и 2 собаки). Две коши имели с двусторонний панувеит на фоне иммунодефицита и вирусного лейкоза.

Рисунок 2. Тяжелый двухсторонний кератоувеит у кота 3 лет в сочетании с множественными эрозиями роговицы и хориоретинитом на фоне вирусного лейкоза

Всем этим животным для купирования интраокулярного воспаления интравитреально вводили триамцинолон (кеналог 40) в дозе 0,2 мл. Триамцинолон являлся базисным препаратом первого выбора при интравитреальных инъекциях вследствие того, что этот препарат снижает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), одновременно редуцирует отек, уменьшает воспаление внутриглазных структур и повышает проницаемость сосудов. (2, 4, 13, 14, 16). Интравитреальное введение кеналога позволяет добиться высокой внутриглазной концентрации стероидов, избежав системных побочных эффектов (11, 12).

Двое животных было с односторонними рецидивирующими гемофтальмами в сочетании с гифемой сроком более 7 дней. Им в стекловидное тело для рассасывания внутриглазных кровоизлияний вводилось 0,4 мл АТР (актилизе) с разведенной в ней гемазой (4).

Рисунок 3. Тотальная гифема в сочетании с гемофтальмом у собаки чихуахуа 6 лет

Чтобы ввести такое большое количество препарата внутрь глаза и не повысить резко внутриглазное давление осуществляли следующую процедуру. Перед проведением интравитреальной инъекции делали парацентез (прокол) передней камеры и выпускали шпателем или иглой несколько капель внутриглазной жидкости. Тем самым мы уменьшали внутренний объем жидкости в глазу и могли вводить большое количество лекарств в стекловидное тело, не боясь повышения внутриглазного давления и без истечения препаратов из стекловидного тела наружу глаза.

Интраоперационное сопровождение факоэмульсификации с имплантацией искусственного хрусталика для купирования фибринозной воспалительной реакции в передней камере после операции – 4 собаки.

Рисунок 4. Ультразвуковая факоэмульсификация катаракты у собаки 5 лет с набухающей катарактой

Этим животным на завершающем этапе операции после имплантации интраокулярной линзы через роговичный разрез и отверстие в гаптической части ИОЛ в стекловидное тело вводили 0,05-0,1 мл триамцинолона с целью снижения послеоперационного фибринозного воспаления.

Техника интравитреальных инъекций

Манипуляция у всех животных осуществлялась под операционным микроскопом и ингляционной анестезией. В конъюнктивальную полость до инъекции закапывали анестетик алкаин 2 раза в течение 2 минут, затем в глаз закапывали офтальмоантибиотик ципровет или тобрекс.

Рисунок 5. Интравитреальные инъекции проводились под операционным микроскопом и ингаляционной анестезией

В верхне-наружном сегменте глаза на расстоянии 5 мм от лимба у собак и 6 мм от лимба у кошек при помощи одноразового 1-мл шприца с размером иглы в 30G производился сквозной прокол склеры. В месте прокола конъюнктива несколько смещалась в сторону для предотвращения развития эндофтальмита. Расстояние от лимба до места инъекции размечалось специальным офтальмологическим циркулем.

Рисунок 6. Разметка места интравитреальной инъекции с помощью офтальмологического циркуля

Рисунок 7. Техника интравитреальной инъекции

Это место анатомически соответствует плоской части цилиарного тела (pars plana) и является наиболее безопасным для инъекцией. При проколе склеры дальше 6 мм от лимба возможна отслойка сетчатки. Игла вводилась на глубину до 0,3-0,5 см под косым углом в направлении к центру стекловидного тела.

Правильная ориентация угла укола очень важна, при введении иглы под прямым углом возможна перфорация хрусталика и развитие травматической катаракты, особенно у кошек, имеющих сферофакичный большой хрусталик.

Рисунок 8. В стекловидное тело игла вводится под косым углом в направлении к центру стекловидного тела

Препараты в стекловидное тело вводили медленно. После извлечения иглы конъюнктива зажималась пинцетом в месте прокола на 1 минуту для предотвращения вытекания препарата под конъюнктиву.

Анализ результатов лечения

Интравитреальные инъекции показали себя полностью безопасной для глаза животного и достаточно простой манипуляцией. При их проведении у нас не отмечалось никаких осложнений и аллергических реакций. Перфорации хрусталика, развития токсической катаракты или тракционных отслоек сетчатки не было. Признаков воспаления после интравитреальной инъекции ни в передней камере, ни на глазном дне нами не выявлено. Влага передней камеры оставалась без изменений, радужная оболочка и цилиарное тело также не реагировали на введение препаратов. Токсические изменения со стороны сетчатки и зрительного нерва отсутствовали. У двух животных мы наблюдали единичные мелкие кровоизлияния на конъюнктиве в зоне инъекции, которые рассосались в течение 2-5 суток. Какие-либо другие изменения в тканях глаза не визуализировались. Небольшая офтальмогипертензия на фоне инъекций носила кратковременный транзиторный характер и на следующий день после инъекции цифры внутриглазного давления регистрировались в пределах нормы. Развития внутриглазных инфекций вследствие интравитреальных инъекций не было ни у одного животного. После интравиреальной инъекции триамцинолон у животных визуализировался как сгусток белого цвета в передней трети стекловидного тела. Через день-два дня после введения кристаллы стероида определялись, в основном, в нижнем сегменте стекловидного тела (вследствие большей силы тяжести и массы триамцинолона) в виде подвижного белого очага неправильной формы с четкими контурами. При биомикроскопии глаза на большом 16 кратном увеличении и максимальном освещении практически у всех животных четко визуализировалось уменьшающееся со временем диффузное осаждение кристаллов триамцинолона на волокнах стекловидного тела в виде белых несколько мутных образований или волокон. Стероидный сгусток имел медленную тенденцию к резорбции в течение нескольких месяцев с момента введения. У двух животных он так и не рассосался полностью при сроках наблюдения до 9 мес.

Терапевтическая эффективность данной методики составила чуть более 50%. У 7 из 13 животных произошло значительное улучшение клинической картины. Для таких изначально тяжелых и бесперспективных глаз данную эффективность мы считаем очень высокой. У 3 из 5 животных с односторонними иридоциклитами воспалительный процесс купировался полностью после однократной инъекции. Исчезли преципитаты с задней поверхности роговицы, отек и кровоизлияния на радужной оболочке. Резорбировался экссудат в передней камере, восстановилась прозрачность внутриглазной жидкости.

Рисунок 9. Глаз до лечения. Рецидивирующий вялотекущий односторонний увеит у кота сфинкса 5 лет невыясненной этиологии.

Рисунок 10. Глаз после проведения интравитреальной инъекции. Воспалительный процесс полностью исчез. Сроки наблюдения за животным – 11 мес.

Клиническое состояние всех этих глаз является стабильным, эффективность не снижается при сроках наблюдения до 11 мес.

У двух кошек с двухсторонними панувеитами на фоне подтверждённых вирусных инфекций в начале произошла некоторая положительная динамика процесса: частично резорбировался экссудат в передней камере, произошло снижение дилятации и кровенаполненности сосудов радужки. Однако эффект оказался нестойким и полностью исчез в течение 1,5 месяцев. В дальнейшем отрицательная динамика со стороны воспаления опять нарастала. Такой кратковременный эффект был, по-видимому, обусловлен прогрессирующим течением общего инфекционного заболевания и легко объясним.

При гемофтальмах и гифемах кровь постепенно рассосалась у одной собаки из двух в течение 10 дней. Стабилизация процесса произошла полностью и больше кровоизлияние не рецидивировало. У второй собаки на следующий день после инъекции произошло осложнение – свежее кровоизлияние в переднюю камеру высотой 5мм. Проведение дальнейших инъекций на фоне возникшего свежего кровоизлияния было признано нецелесообразным.

После факоэмульсификации катаракты с имплантацией искусственного хрусталика у 1 из 4 собак – 10-летней овчарки – через 21 день после операции факоэмульсификации с ИОЛ на фоне благополучного состояния глаза внезапно возникла вторичная глаукома. Насколько она связана с интравитреальной инъекцией кеналога, сказать достаточно сложно. У остальных 3 из 4 животных с интравитреальным введением триамцинолона фибринозное воспаление в передней камере было незначительным. Триамцинолон визуализировался за интраокулярной линзой в передней трети стекловидного тела в виде небольшого локального сгустка при длительном (до 8 месяцев) периоде наблюдения и рассасывался достаточно медленно.

Рисунок 11. Глаз собаки хаски через 1,5 мес. после факоэмулсификации катаракты с имплантацией хрусталика и интравитреальным введением триамцинолона. Триамцинолон четко визуализируется в виде белого небольшого сгустка за искуственным хрусталиком в нижней части

Хочется отметить, что введение триамцинолона в стекловидное тело при факоэмульсификации катаракты у животных несколько уменьшает фибринозную увеальную реакцию, но, к сожалению, полностью проблему фибрина в послеоперационном периоде не решает.

Заключение

Интравитреальные инъекции являются совершенно новым, интересным и перспективным способом лечения многих заболеваний заднего отрезка глаза: хориоретинитов, панувеитов, гемофтальмов, иридоциклитов. Преимуществом интравитреальных инъекций перед всеми другими методами лечения этих патологий является безопасность и быстрая «адресная» доставка лекарственных препаратов непосредственно к пораженным тканям в обход гематоофтальмического барьера. Метод показал высокие и длительные клинические результаты даже на самых сложных и бесперспективных глазах.

Сама техника интравитреальных инъекций достаточно проста в выполнении, не требует специальной аппаратуры или подготовки врача. При их проведении осложнений, воспалительных процессов, длительного повышения внутриглазного давления и аллергических реакций не наблюдалось.

Процедура экономически малозатратна для владельцев животных, что тоже немаловажно. Мы пока не знаем всех границ и возможностей интравитреальных инъекций, но будем их серьезно изучать в наших дальнейших исследованиях.

Список литературы

1. С. Э. Аветистов, В. П. Еричев, М. В. Будзинская, М. А. Карпилова, И. В. Гурова, И. В. Щеголева, Е. А. Чикун. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций. ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва

2. Амир, Али Азим Заде Гоми. Автореферат кандидатской диссертации. Интравитреальное введение кеналога в лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии. Москва 2011.

3. Балашевич Л. И., Гацу М. В., Байбородов Я. В. Эффективность интравитреального введения кеналога при лечении рефрактерного диффузного диабетического макулярного отека осложненного наличием твердых экссудатов // Офтальмохирургия. 2006. - № 2 . - С. 25-29.

4. Беспалова Т. О., Артюшина Ю. Ю., Олейник В. В., Ротанов Д. А., Пудовкина Т. Н., научный консультант Шилкин А. Г. Опыт применения фибринолитических ферментов в ветеринарной офтальмологии. Центр ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А. Г. Москва 2008.

5. Вартанян А. Г., Абгарян Л. В. ЕГМУ им. М. Гераци, кафедра глазных болезней Офтальмологический центр им. С. В. Малаяна. Наш опыт интравитреального применения авастина у больных с различными видами макулярного отека. Вопросы теоретической и клинической медицины, 2 – 2008.

6. Гильманшин Т. Р. Интравитреальное введение кеналога в витреоретинальной хирургии (экспериментально-клиническое обоснование). Автореферат кандидатской диссертации. Москва 2008.

7. Егоров Е. А., Лопухина И. Ю. Применение триамцинолона ацетонида (Кеналог-40) для лечения заболеваний глаз. // Офтальм. журн. 1980. - № 4. -С. 212-21.

8. Захаров В. Д. Витреоретинальная хирургия. М., 2003. - С.157 -165.

9. Шилкин А. Г. Интравитреальные инъекции у животных. Москва 2014 г..

10. Aaberg Т. М., Van Horn D. L. Late complications of pars plana vitreous surgery// Ophthalmology. 1978. - Vol. 85. - P. 126-140.

11. Albini Т. A., Abd-El-Barr M. M., Carvounis P. E. et al. Long-term retinal toxicity of intravitreal commercially available preserved triamcinolone acetonide (Kenalog) in rabbit eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48, № 1. -P. 390-395.

12. Antoszyle A. N., Gothlief J. L. The effects of intravitreal triamsinalone acetonide on experimental pre-retinal novascularisation Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol. 1993;231:34- 40.

13. Choi Y. J., Oh I. K., Oh J. R., Huh K. Intravitreal versus posterior subtenon injection of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthalmology. 2006. V. 20. P. 205-209.

14. Danis R. P, Biugman D. P. Yang Y., Hadd. H. Juhibition of preretinal and optic nerve head neovascularisation in pigs by intravitreal triamcinalone acetonide. Ophthalmology. 1996; 103:2099-2104.

15. Smith T. J., Pearson P. A., Blandford D. L., Brown J. D. et al. Intravitreal sustained-release ganciclovir // Archives of Ophthalmology. 1992. V. 2 (110). P. 255-258.

16. Hu M., Huang G., Karasina F., Wong V. G. Verisome, a novel injectable, sustained release, biodegradable, intraocular drug delivery system and triamcinolone acetonide // Investigative Ophthalmology and Visual Science. N. Y. 2008. V. 49.

17. Tan D. T. H., Chee S. P., Lim L., Lim A. S. M. Randomized clinical trial of a new dexamethasone delivery system (Surodex) for treatment of post-cataract surgery inflammation // Ophthalmology. 1999. № 2 (106). P. 223-231.

18. Tano Y. Chaudler D., Machemer R. Treatment of intraocular proliferation with intravitreal injection of triamcinalone acetonide. Am J. Ophthalmology 1980; 90; 810-816..

19. T. Yamamoto, M. Kamei, K. Sayanagi, et al. Simultaneous intravitreal injection of triamcinolone acetonide and tissue plasminogen activator for central retinal vein occlusion: a pilot study // Br. J. Ophthalmol.- 2011.- Vol. 95.- P. 69-73.

Автор статьи: Шилкин А. Г., микрохирург-офтальмолог, кандидат медицинских наук, руководитель центра ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А. Г.

1. С. Э. Аветистов, В. П. Еричев, М. В. Будзинская, М. А. Карпилова, И. В. Гурова, И. В. Щеголева, Е. А. Чикун

Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва

4. Беспалова Т. О., Артюшина Ю. Ю., Олейник В. В., Ротанов Д. А., Пудовкина Т. Н., научный консультант Шилкин А. Г.

Опыт применения фибринолитических ферментов в ветеринарной офтальмологии. Центр ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А. Г. Москва 2008.

5. Вартанян А. Г., Абгарян Л. В. ЕГМУ им. М. Гераци, кафедра глазных болезней Офтальмологический центр им. С. В. Малаяна

Наш опыт интравитреального применения авастина у больных с различными видами макулярного отека. Вопросы теоретической и клинической медицины, 2 – 2008.